Si è scoperto che 2-AG segnala a neuroni e anandamide ad astrociti

 

 

DIANE RICHMOND

 

 

NOTE E NOTIZIE - Anno XXIII – 24 gennaio 2026.

Testi pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione Scientifica della Società.

 

 

[Tipologia del testo: RECENSIONE]

 

Lo studio del sistema degli endocannabinoidi è di grande importanza per la comprensione di molti aspetti della fisiologia cerebrale al livello molecolare, in quanto questa segnalazione è implicata in numerosissimi processi. Negli anni recenti si è rilevato che il semplice ruolo di inibizione retrograda modulatrice conseguente al legame con i recettori CB1 presinaptici, scoperto agli inizi della ricerca in questo campo, è solo un primo elemento di una fisiologia molto più complessa e ancora in gran parte da definire.

Gli endocannabinoidi, ossia il 2-arachidonilglicerolo (2-AG) e l’anandamide, agiscono spesso deprimendo la trasmissione sinaptica mediante la diretta attivazione dei loro recettori della classe maggiormente espressa nel cervello, cioè i recettori CB1, ma è noto che indirettamente potenziano le sinapsi adiacenti, legandosi ai recettori CB1 espressi sulle membrane delle cellule astrogliali più vicine. A differenza degli altri sistemi neurotrasmettitoriali, che sono definiti da una singola molecola neuromediatrice (acetilcolina, glutammato, serotonina, ecc.) che produce uno spettro di effetti differenti grazie a varie classi di recettori diversi (ad esempio, per la 5-HT, da 5-HT1 a 5-HT7), il sistema degli endocannabinoidi cerebrale, come abbiamo visto, ha due neuromediatori o ligandi endogeni, nella massima parte dei casi interagenti con CB1, e solo in una bassa percentuale interagenti con CB2.

Il reale significato biologico di questa particolarità è rimasto finora ignoto, ma ora è stato indagato da José Antonio Noriega-Prieto e numerosi colleghi coordinati da Alfonso Araque nell’ippocampo di topo: il risultato di questo studio è di estremo interesse.

(Noriega-Prieto J. A. et al., Distinct endocannabinoids specifically signal to astrocytes or neurons in the adult mouse hippocampus. Nature Neuroscience – Epub ahead of print doi: 10.1038/s41593-025-02148-1, 30 December 2025).

La provenienza degli autori è la seguente: Department of Neuroscience, University of Minnesota, Minneapolis, MN (USA); Laboratorio de Neurociencia Celular y Plasticidad, Departamento de Fisiología, Anatomía y Biología Celular, Universidad Pablo de Olavide, Sevilla (Spagna); PKU-IDG/McGovern Institute for Brain Research, Beijing (Cina); State Key Laboratory of Membrane Biology, Peking University School of Life Sciences, Beijing (Cina); INSERM, U1215 NeuroCentre Magendie, Bordeaux (Francia); University of Bordeaux, Bordeaux (Francia); Department of Molecular Physiology, Leiden Institute of Chemistry, Leiden University and Oncode Institute, Leiden (Olanda); Department of Neurobiology, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD (USA); Department of Psychiatry, University of Maryland School of Medicine, Baltimore, MD (USA).

Il sistema endocannabinoide è un sistema molecolare di segnalazione costituito da neurotrasmettitori eicosanoidi appartenenti alla classe delle N-acil-etanolammine, 2-AG e anandamide, e dai recettori CB1 (clonato nel 1990) e CB2 (clonato nel 1993), che sono recettori accoppiati a proteine G. Il recettore CB1, prevalentemente espresso nel sistema nervoso centrale e periferico, è presente in vari organi e sistemi del corpo, dove spesso prevale l’espressione di CB2. Le molecole di 2-AG nel cervello di tutti i mammiferi sono quantitativamente il doppio o il triplo delle molecole di anandamide.

I due endocannabinoidi più conosciuti e studiati (2-AG e anandamide) sono efficientemente prodotti grazie all’intervento dell’enzima amide idrolasi degli acidi grassi, ed altrettanto efficientemente degradati per l’azione della monoacil-glicerolo lipasi. Alcuni passi per la biosintesi degli endocannabinoidi richiedono Ca2+, e questa particolarità della calcio-dipendenza di alcune tappe ci consente di spiegare perché la depolarizzazione neuronica, che alza i livelli di Ca2+, stimola la sintesi e il rilascio di 2-AG e anandamide. Alcuni recettori – quali ad esempio i recettori metabotropici del glutammato di gruppo I – stimolano la formazione di endocannabinoidi modulando i livelli di calcio post-sinaptico o vie di segnalazione, come quella della fosfolipasi C, che regolano la sintesi di queste molecole.

Gli endocannabinoidi sono derivati da lipidi, caratteristica che li distingue dai classici neurotrasmettitori peptidici per molti aspetti. A differenza di peptidi, amine biogene e ACh, che sono accumulati in vescicole e rilasciati per esocitosi in risposta allo stimolo prodotto dall’arrivo del potenziale d’azione, gli endocannabinoidi sono prodotti “a richiesta”, quando un’attività neuronica porta alla scissione dei loro precursori lipidici di membrana.

Il meccanismo più conosciuto e studiato della neurotrasmissione endocannabinoide è costituito dall’azione come “messaggeri retrogradi” che regolano la plasticità sinaptica. Infatti, dopo essere stati sintetizzati e rilasciati dal neurone post-sinaptico, si legano ai recettori CB1 presinaptici dei terminali più vicini, riducendo il rilascio del neurotrasmettitore. In tal modo si ha la soppressione indotta da depolarizzazione della trasmissione eccitatoria e inibitoria. Queste forme di “depressione sinaptica a breve termine” o “depressione sinaptica di breve durata” sono avviate dall’aumento di Ca2+ post-sinaptico – con aumento di sintesi e rilascio degli endocannabinoidi – ed espresse dalla riduzione del rilascio del neurotrasmettitore (glutammato, GABA, ecc.), mediata dal recettore CB1. L’azione retrograda di 2-AG e anandamide media anche alcune forme di depressione a lungo termine (LTD, da long term depression). I derivati della cannabis (es.: Δ9-THC) alterano questi e altri effetti sinaptici prodotti dagli endocannabinoidi.

Il sistema endocannabinoide interviene sia nei complessi meccanismi di regolazione omeostatica dell’organismo, partecipando anche a importanti processi del sistema immunitario, sia nella regolazione di funzioni psichiche, psicomotorie e cognitive. È stato studiato nella memoria, nell’apprendimento, nella percezione del dolore, nell’emozione, nella motivazione, nel tono dell’umore – anche in quanto è tra i mediatori dell’effetto “high” dell’esercizio motorio – nel desiderio alimentare e sessuale, nella fertilità, nella gravidanza, nel controllo del movimento, ecc.

Lo studio condotto da José Antonio Noriega-Prieto, Alfonso Araque ed altri nell’ippocampo di topo ha verificato l’ipotesi che i due endocannabinoidi abbiano bersagli differenti.

In estrema sintesi, l’osservazione sperimentale effettuata nella formazione ippocampale murina ha evidenziato una particolarità funzionale veramente straordinaria: il 2-arachidonilglicerolo (2-AG) segnalava selettivamente ai neuroni, legandosi specificamente ai recettori CB1 delle cellule nervose, inducendo il fenomeno della depressione sinaptica, che è risultato essere mediata esclusivamente da meccanismi neuronici.

Per contro, l’anandamide si è rivelata come la molecola endocannabinoide che segnala esclusivamente agli astrociti, legandosi al recettore CB1 astrogliale, inducendo il potenziamento sinaptico laterale.

La sperimentazione ha reso evidente che l’anandamide, ma non il 2-AG, è richiesta nell’ippocampo, insieme con la segnalazione astrocita-mediata, per il potenziamento a lungo termine (LTP) dipendente dalla temporizzazione dei picchi (spike timing dependent).

Dunque, mentre il 2-AG segnala selettivamente ai neuroni ippocampali, l’anandamide segnala specificamente agli astrociti, evocando fenomeni regolatori contrastanti della trasmissione sinaptica e della plasticità.

I risultati emersi da questo studio rivelano per la prima volta due vie di segnalazione endocannabinoide specifiche e distinte per tipo cellulare, che implicano una selettività di effetti prodotti dai recettori CB1 e dipendenti dalla classe astrocitaria o neuronica delle cellule che li esprimono.

 

L’autrice della nota ringrazia la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invita alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).

 

Diane Richmond

BM&L-24 gennaio 2026

www.brainmindlife.org

 

 

 

 

________________________________________________________________________________

 

La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.